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Date:
2016-04-05
[Abstract] Despite the great promise that short interfering RNA (siRNA) induced RNAi responses hold as a therapeutic modality, due to their size (~15 kDa) and high negative charge (Bumcrot et al., 2006), siRNAs have no bioavailability and require a delivery agent to enter cells (Figure 1). TAT peptide transduction domain (PTD) has been developed as an agent that mediates cellular delivery of macromolecular therapeutics that otherwise lack bioavailability, making it a tantalizing candidate for siRNA delivery (Farkhani et al., 2014). Unfortunately, when conjugated to TAT PTD, the presence of 40 negative phosphodiester backbone charges on siRNA neutralizes the cationic PTD resulting in aggregation and poor cellular delivery (Meade and Dowdy, 2007). In light of this, we synthesized a ...
[摘要] 尽管由于它们的大小（〜15kDa）和高负电荷（Bumcrot等人，2006），短干扰RNA（siRNA）诱导的RNAi反应保持作为治疗模式的巨大希望，siRNA没有生物利用度，需要递送剂进入细胞（图1）。 TAT肽转导结构域（PTD）已经被开发为介导大分子治疗剂的细胞递送的药剂，否则其缺乏生物利用度，使其成为siRNA递送的诱人候选物（Farkhani等人，2014）。不幸的是，当缀合到TAT PTD时，siRNA上40个负磷酸二酯主链电荷的存在中和了导致聚集和差的细胞递送的阳离子PTD（Meade和Dowdy，2007）。鉴于此，我们合成了称为siRibo核中性的中性RNAi触发物，用于与TAT PTD缀合（Meade等人，2014）。简言之，带负电荷的磷酸二酯主链通过具有生物可逆磷酸三酯保护基团的合成来中和，其通过细胞质限制性硫酯酶的作用特异性地转化为细胞内的带电磷酸二酯键，产生可诱导RNAi应答的野生型siRNA。在这里我们描述了与TAT PTD递送结构域（DD）HyNic肽的siRNN寡核苷酸的缀合和细胞递送。
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